研究人員已建立配體優化的隨機背景期望值，這是藥物發現中的關鍵過程。一項系統性地修飾六個靶點中 18 個先導分子的研究發現，11.3% 的隨機單原子擾動類似物使效力提高了十倍或更多。然而，這些改進通常以體外藥代動力學為代價。配體優化對於開發有效的化學探針和藥物至關重要，因為最初的活性分子通常缺乏在生物體內使用的必要效力或藥代動力學特性。該過程涉及合成數百甚至數千個類似物以改善最初的「命中」分子。儘管存在改善此過程的策略，但由於缺乏用於比較的隨機基準，其效率尚不清楚。研究團隊旨在通過系統性地修飾六個靶點中的 18 個先導分子，創建和測試 257 個化合物來建立此基準。他們使用效力提高十倍作為衡量重大影響的指標。結果表明，11.3% 的隨機類似物實現了這一水平的改善，這一數字驚人地接近 ChEMBL 數據庫中觀察到的 10%。然而，這些更有效的類似物通常表現出較差的體外藥代動力學。儘管有時可以找到效力提高以彌補較差的暴露和半衰期，從而產生體內更有效的化合物，但該研究揭示了配體優化普遍的「受挫景觀」。這表明僅僅提高效力是不夠的，藥代動力學特性是藥物開發中的重大挑戰。該研究提供了一種簡單的策略，用於建立配體效力優化的背景期望值，並量化超越體外效力的挑戰。
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