Los investigadores han establecido una expectativa aleatoria de referencia para la optimización de ligandos, un proceso crucial en el descubrimiento de fármacos. Un estudio que modificó sistemáticamente 18 moléculas principales en seis dianas encontró que el 11,3% de los análogos de perturbación de un solo átomo aleatorios mejoró la potencia en diez veces o más. Sin embargo, estas mejoras a menudo se produjeron a expensas de la farmacocinética in vitro. La optimización de ligandos es fundamental para el desarrollo de sondas químicas y fármacos eficaces, ya que las moléculas activas iniciales a menudo carecen de la potencia o las propiedades farmacocinéticas necesarias para su uso en organismos vivos. El proceso implica sintetizar cientos o incluso miles de análogos para mejorar una molécula 'inicial'. Si bien existen estrategias para mejorar este proceso, su eficiencia ha sido poco clara debido a la falta de un punto de referencia aleatorio para la comparación. El equipo de investigación tuvo como objetivo establecer este punto de referencia modificando sistemáticamente 18 moléculas principales en seis dianas, creando y probando 257 compuestos. Utilizaron una mejora de diez veces en la potencia como medida de un impacto sustancial. Los resultados mostraron que el 11,3% de los análogos aleatorios lograron este nivel de mejora, una cifra sorprendentemente cercana al 10% observado en la base de datos ChEMBL. Sin embargo, estos análogos más potentes generalmente exhibieron una peor farmacocinética in vitro. Si bien a veces fue posible encontrar análogos donde el aumento de la potencia compensó una peor exposición y vida media, lo que condujo a compuestos más potentes in vivo, el estudio reveló un 'paisaje frustrado' en general para la optimización de ligandos. Esto sugiere que mejorar solo la potencia no es suficiente y que las propiedades farmacocinéticas son un desafío significativo en el desarrollo de fármacos. El estudio ofrece una estrategia simple para establecer una expectativa de referencia para la optimización de la potencia del ligando y cuantificar los desafíos de ir más allá de la potencia in vitro.
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