Forscher haben eine zufällige Referenzerwartung für die Ligandenoptimierung etabliert, einen entscheidenden Prozess in der Arzneimittelentwicklung. Eine Studie, die 18 Leitmoleküle über sechs Zielstrukturen hinweg systematisch modifizierte, fand heraus, dass 11,3 % der zufälligen, einatomigen Perturbationsanaloga die Potenz um das Zehnfache oder mehr verbesserten. Diese Verbesserungen gingen jedoch oft auf Kosten der In-vitro-Pharmakokinetik einher. Die Ligandenoptimierung ist zentral für die Entwicklung effektiver chemischer Sonden und Medikamente, da anfängliche aktive Moleküle oft nicht die notwendige Potenz oder die pharmakokinetischen Eigenschaften für den Einsatz in lebenden Organismen aufweisen. Der Prozess beinhaltet die Synthese von Hunderten oder sogar Tausenden von Analoga, um ein anfängliches „Treffermolekül“ zu verbessern. Obwohl es Strategien gibt, um diesen Prozess zu verbessern, war seine Effizienz aufgrund des Mangels an einem zufälligen Vergleichswert unklar. Das Forschungsteam zielte darauf ab, diesen Referenzwert zu etablieren, indem es 18 Leitmoleküle über sechs Zielstrukturen hinweg systematisch modifizierte und 257 Verbindungen erstellte und testete. Sie verwendeten eine zehnfache Verbesserung der Potenz als Maß für eine erhebliche Wirkung. Die Ergebnisse zeigten, dass 11,3 % der zufälligen Analoga dieses Verbesserungspotenzial erreichten, eine Zahl, die überraschend nahe an den 10 % liegt, die in der ChEMBL-Datenbank beobachtet wurden. Diese potenteren Analoga zeigten jedoch im Allgemeinen eine schlechtere In-vitro-Pharmakokinetik. Während es manchmal möglich war, Analoga zu finden, bei denen eine erhöhte Potenz eine schlechtere Exposition und Halbwertszeit ausglich, was zu potenteren Verbindungen in vivo führte, zeigte die Studie insgesamt eine „frustrierte Landschaft“ für die Ligandenoptimierung. Dies deutet darauf hin, dass die bloße Verbesserung der Potenz nicht ausreicht und dass pharmakokinetische Eigenschaften eine erhebliche Herausforderung in der Arzneimittelentwicklung darstellen. Die Studie bietet eine einfache Strategie zur Festlegung einer Referenzerwartung für die Ligandenpotenzoptimierung und zur Quantifizierung der Herausforderungen, die mit der Überwindung der In-vitro-Potenz verbunden sind.
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