Изследователи са установили случайна отправна точка за оптимизацията на лигандите, ключов процес в откриването на лекарства. Проучване, систематично модифициращо 18 водещи молекули в шест мишени, установи, че 11,3% от случайните, едноатомни аналози подобряват потентността си десет пъти или повече. Въпреки това, тези подобрения често са за сметка на in vitro фармакокинетиката. Оптимизацията на лигандите е от съществено значение за разработването на ефективни химични сонди и лекарства, тъй като първоначалните активни молекули често нямат необходимата потентност или фармакокинетични свойства за употреба в живи организми. Процесът включва синтезиране на стотици или дори хиляди аналози за подобряване на първоначалната „ударна“ молекула. Въпреки че съществуват стратегии за подобряване на този процес, тяхната ефективност е била неясна поради липсата на случайна отправна точка за сравнение. Екипът на изследователите се е стремил да установи тази отправна точка, като систематично модифицира 18 водещи молекули в шест мишени, създавайки и тествайки 257 съединения. Те са използвали десетократно подобрение на потентността като мярка за значително въздействие. Резултатите показват, че 11,3% от случайните аналози са постигнали това ниво на подобрение, цифра, изненадващо близка до 10%, наблюдавана в базата данни ChEMBL. Въпреки това, тези по-потенти аналози като цяло показват по-лоша in vitro фармакокинетика. Въпреки че понякога е възможно да се намерят аналози, при които повишената потентност компенсира по-лошата експозиция и полуживот, което води до по-потенти съединения in vivo, проучването разкрива като цяло „фрустриран пейзаж“ за оптимизацията на лигандите. Това предполага, че подобряването само на потентността не е достатъчно и че фармакокинетичните свойства са значително предизвикателство в разработването на лекарства. Проучването предлага проста стратегия за установяване на отправна точка за оптимизация на потентността на лигандите и количествено определяне на предизвикателствата при надхвърлянето на in vitro потентността.
Прочетете оригиналното отразяване
💬 Коментари
📜 Правила за коментари